马兆堂，高级工程师；

研究方向：生物医药产业化及注册；

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美国FDA于2004年发表了关于过程分析技术（process analysis technology，PAT）的指南：《PAT——创新药物的研发、生产和质量保证框架》，指明PAT是通过对相关原材料、中间物料及工艺的关键参数和指标进行实时监测，集设计、分析和生产控制为一体的系统，和传统质量保证手段相比，具有非常明确的优势。该指南鼓励研发创新，代表着FDA对未来医药产品研发和制造的愿景。2011年，FDA发布《工艺验证指南》，强调了对质量源于设计（QbD）和PAT的支持。我国2010版《药品生产质量管理规范》中明确指出：药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合既定用途和注册要求的药品。

全球生物医药产业迅速发展，据美国相关机构统计，全球生物医药产值在2010—2020年间保持年均增速约13.5%[1]。中国生物医药市场未来5～10年的发展主流也将会与世界同步，尤其是新型疫苗和单抗药物获得显著发展。PAT作为一个新的技术、理念和方法，在国内发展较晚，其主要被用于化药合成和中药生产，而生物制品由于工艺复杂性，PAT研究应用相对较少。近年来，国家从战略和政策层面不断加大对医药产业的转型升级，从药品一致性评价、药品管理法修订，到关联审评、全面药品上市许可持有人（MAH）制度。在历史性变革发展的新形势下，医药企业正面临解决技术升级、提升产品质量、提高环保标准、降低安全风险等在优化技术工艺过程中的各种问题。2018年，具有重大影响的“疫苗事件”，充分暴露了国内生物制品企业在生产中风险控制和质量管理的缺失，因此亟需更先进的过程控制策略。PAT作为规范生产过程的有效工具，在提高效率的同时可降低药品质量风险。本文从生物医药产业的发展趋势、监管要求以及PAT工具入手，探讨了PAT在生物制品研发生产工艺中最新进展和前景，旨在为我国生物制药行业质量控制的发展提供参考。

1 质量源于设计理念

人用药品注册技术要求国际协调会关于药品研发的指导原则（ICH Q8）指出，质量不是通过检验注入到产品，而是通过设计赋予。FDA认为，QbD是从产品开发到工业化生产的精心设计，是对产品属性及其与生产工艺关系的透彻理解，另外QbD也是药品动态生产质量管理规范（current Good Manufacture Practices，cGMP）的基本组成部分，有助于GMP在药企中更好的实施。QbD通过合理的实验设计，研究原料、产品质量属性和工艺参数之间的关系，目的是加强对产品和工艺的理解以及过程控制[2]。QbD关注设计、工艺、材料、设施等，将风险评估应用到产品全周期中[3]，如图1所示。

图1 QbD风险评估工具决策架构Figure 1 Decision-making framework of QbD risk assessment tools

2 过程分析技术工具应用

在药品生产质量控制中，将PAT贯彻于QbD，两者相辅相成，可以缩短生产周期，防止产生废品及增加返工程序，提高自动化水平，实现实时放行，减少人为错误，加强操作安全性，优化能源与原料利用率，提升过程可控性，确悉关键的可变参数，实施持续性管控药品质量属性[4]。表1介绍了PAT工具的应用情况[5]，这种应用与目前大多数制药企业在生产后期分析测定产品质量的运营方式不同，但是与FDA的观点相符，通过对整体生产过程进行更深入的管理和控制，将质量根植于产品。

3 生物医药智能制造

我国政府提出“中国制造2025”规划，以应对新一轮科技革命和产业变革，立足于我国转变经济发展方式的实际需求，围绕创新驱动、智能转型、绿色发展，提出加快制造业转型升级、信息技术融合发展、拓展“智能+”的重大战略任务和重大政策举措。生物医药制造业的变革方向也将往自动化、信息化和智能化发展。自动化可以避免人工操作带来的生产偏差及因此引起的一系列成本，使生产出来的产品稳定；信息化是智慧车间的重要手段，基于大数据分析对生物医药制备过程进行有效诊断监管；智能化是终极方向，生物医药企业将使用计算机网络人工智能（arti ficial intelligence，AI）技术融合智能制造装备，构建高效节能、质量可靠的智慧工厂，实现智能生产[6]。Li等[7]介绍了一个PAT案例，通过四元隔膜泵、计算机、可编程逻辑控制器（PLC），联合在线传感器，对疫苗产品纯化层析中pH值及电导率实行自动化精准控制。